进入6月，手足口病（HFMD）进入了高发期。这种以儿童手、足、口等部位突然发生斑丘疹或疱疹为特征的流行病，因其难缠的病程和潜在的严重并发症，一度令人苦恼不已。年龄＜3岁的幼童，病情进展尤为迅速，甚至可能在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎等中枢神经系统疾病，后患无穷。

手足口病的临床表现（图源：网络）

手足口病与EV71病毒

(资料图片仅供参考)

在儿童中，手足口病已经不再陌生。在我国大陆地区，这种疾病隔一年就会进入一次流行高发季。它由以EV71病毒为主、柯萨奇病毒A组16型次之的肠道病毒引起。而EV71感染引起重症病例和死亡病例的比例较高，致死原因主要为重症脑干脑及神经源性肺水肿。关于柯萨奇病毒和它的疫苗研发情况，编辑部已经为大家做过详尽分析。这次编辑部要聊的主角，就是手足口病中易致重症与死亡高发的EV71病毒。

EV71病毒造成的危害不止于手足口病，前文提到过，它会引起幼儿发生脑膜炎等严重并发症，这之外，EV71病毒还会对神经系统、呼吸系统、循环系统造成的长期影响，一度给我国儿童生命健康蒙上了巨大阴影。

2008-2015 年，我国共报告 HFMD 约 1380 万例，平均年发病率为 147 /10 万，报告重症病例约 13 万例，死亡 3300 多人。

为了减轻EV71病毒带来的健康负担、防控EV71感染及其引起的HFMD等相关疾病的流行，包括我国在内的多个国家、地区，纷纷开展起EV71疫苗的研发工作。全球现有的EV71疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗，种类不一而足。经过历时多年的研究和严谨的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，2016年，我国研发的EV71灭活疫苗正式投入接种使用。基础免疫程序为 2 剂次，接种方式为上臂三角肌肌内注射。每次接种剂量为 0.5ml。，间隔 1 个月。（暂未确定是否需要加强免疫 。）

EV71疫苗

1.早期试验中的免疫原性、保护效力和安全性

两剂次 EV71 疫苗接种后 28 天，血清抗体阳转率为 88.1%-91.7%，对 于 EV71 感染相关 HFMD 的保护效力在 90%以上。受样本量限制， 对 EV71 感染所致重症病例的保护效力尚缺乏准确估计。但对不同基因型毒株的免疫原性研究结果显示，疫苗株对EV71不同基因型和亚型具有交叉保护作用。

临床研究数据显示，接种疫苗后的局部不良反应主要表现为接种部位红、硬结、疼痛、肿胀、瘙痒等，以轻度为主，持续时间不超过 3 天，可自行缓解。全身反应主要表现为发热、 腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、易激惹等，呈一过性。严重程度达到 3 级以上的所有症状（如发热、腹泻、恶心呕吐等）的 发生率在疫苗接种组和对照组之间无显著性差异。结果表明，EV71 疫苗具有良好的安全性。

2.局限性

临床试验阶段的观察，更偏向于个体水平的直接保护效果， EV71 疫苗在群体水平上的间接保护效果、总保护效果和综合保护效果尚需通过进一步研究进行评估。 

根据对Ⅲ期临床研究对象的跟踪观察，接种疫苗后 56 天到 8 个月，EV71中和抗体滴度有所下降；8-14 个月抗体水平处于相对稳定状态， 但抗体阳性率未见下降。免疫后两年的观察结果显示，中和抗体水平和临床保护效力仍然维持在较高水平。

利用EV71疫苗Ⅲ期临床试验现场开展的跟踪观察，无法排除接种对象持续受到 EV71 病毒自然暴露的影响，因此，在上市应用后，对 EV71 疫苗免疫持久性的准确评估尚需通过科学设计和严格质量控制进行观察和评价，以便为是否需要制定加强免疫程序提供依据。

由于上市前临床试验观察的疫苗接种者数量仅为数千人， 该疫苗的接种效果以及罕见异常反应发生情况，还需要通过上市后进行全面的监测与评价。目前，尚缺乏可靠的免疫持久性研究数据。近期，福建省疾控中心率先将福建地区2014-2021年、覆盖千万余人的EV71流行病学数据，以及2017年后引入EV71疫的苗接种数据发表在Vaccines杂志中，为国内防控EV71病毒传播和实施、更新EV71疫苗应用方案提供了可靠数据支持。

doi: 10.3390/vaccines11050944

福建地区发表首个EV71疫苗接种数据分析

手足口病是一种由多种病原体引起的传染病，其监测反映了多种病原体的数据。本研究基于福建省收集了自2017年开始将EV71疫苗引入非计划免疫疫苗管理前后的发病情况和流行病学数据，首次比较、分析了接种EV71疫苗干预前后的4年目标人群手足口病发病率、严重程度(住院病例、重症病例、死亡病例)及病原学变化趋势，获取并了EV71疫苗首次应用后效果的真实数据，充分评价了接种EV71疫苗后手足口病流行病学特征的变化及EV71疫苗免疫的公共卫生效果。

Research Objects

研究目标

2014 - 2021年监测期间，研究纳入福建省15岁以下(0-14岁)人群为研究目标人群，共计观察23 658 364人，旨在评估目标人群中手足口病住院病例、重症病例和死亡人数，以及实验室确诊病例的病因类型和EV71感染比例。

干预组：EV71疫苗引入干预后4年(2018-2021年)的目标人群为，共206536例；

非干预组：引入EV71疫苗前4年(2014-2017年)的目标人群为，578,779例。

2017年：福建省将EV71疫苗纳入非计划免疫疫苗管理；

2018 - 2021年：福建省5岁以下儿童EV71疫苗接种217.7931万剂，2剂次疫苗全程接种率为54.82%。

Sources of Disease Surveillance Data

监测数据来源

手足口病个案信息来源于“中国疾病预防控制信息系统”传染病报告信息管理系统(网络直报系统)，研究目标人群信息来源于网络直报系统的“基础信息系统”。

（注：我国网络直报系统已经趋于完备，足以保证数据的真实性。）

Analysis Indicators

分析指标

1.发病率及严重程度

(1)发病率

发病率密度(ID) =观察期手足口病发病或死亡人数/观察期人年总和× 1000

反映了监测观察期手足口病的发病率。

(2)住院病例、重症病例和死亡病例的比例(%)

反映了监测观察期手足口病的严重程度。

2.疫苗免疫效果评价

研究从以下三个要点切入评估EV71疫苗的免疫效果：

(1)病原学分布

包括EV71型的优势毒株占比(%)、住院病例、重症病例和死亡病例的比例(%)。通过计算EV71疫苗干预前后EV71病例数，初步评价疫苗的效果。

(2)保护比(PR)

PR= 0−IeI0×100%（Ie和I0分别表示干预组和非干预组手足口病年发病率）

结合EV71病原体比例，反映了EV71疫苗免疫干预人群相对于未免疫人群对手足口病的保护或死亡的比例。保护率(PR)≥50%即为有效。

(3)功效指数(IE =I0Ie)

IE表示未干预组和干预组的发病率或死亡率的比例，间接反映了EV71疫苗对免疫人群的效果。

3.质量控制

福建省长期实行传染病漏报和报告质量检查制度及人口和系统代码维护审查会议制度。福建省卫生行政部门每年组织开展传染病漏报和漏报质量调查，积极审核各医疗机构就诊登记表和住院病例登记表，发现漏报情况将及时补报。

网络直报系统除对自然年内的病例记录进行重复检查外，还按“现住址”、“姓名”、“性别”、“出生日期”等跨年度病例记录四项指标，对汇总数据库再次进行重复检查和数据清理，确保了监测观察记录的信度和效度。

Results

研究结果

在整理归纳数据后，研究从3个层面呈现了结果：

1.疫苗干预前后的发病率

（1）2008 - 2021年检测数据显示，干预组的病例数量、住院病例、重症病例、死亡病例更低。如表1所示：

表1.福建省EV71疫苗干预前后手足口病发病率和重症病例数的比较

监测期间，福建省手足口病监测项目目标人群(0 ~ 14岁)为23658364人，发病率为24.46‰，住院病例42654例，占7.37%，重症病例数为0.18%，死亡23例，死亡率为0.10/10万。从表1中可以看出，EV71疫苗干预组(12,165,153人/年)与非干预组(11,493,211人/年)的病例数量、住院病例、重症病例、死亡病例均有统计学差异。

（2）从保护率(PR)和功效指数(IE)来看，EV71型疫苗的对干预组人群的免疫保护效果也十分可观。

统计分析显示，EV71疫苗干预前后，两组的保护率差异为47.58%，疫苗的住院预防率为41.36%，重症保护率为94.64%，死亡保护率为95.71%。这表明，对于以手足口病为代表的由多种病原体所致的同一疾病，即使只接种仅含一种致病病原体的疫苗，也足够防止感染后发生病情进展甚至危及生命的进程。

2014 - 2021年的数据也呈现出相同的趋势，如表2所示：

表2.福建省EV71疫苗干预前后0-4岁人群手足口病发病率和重症病例数的比较

①表2中的总体数据显示

福建省0 ~ 4岁人群手足口病发病529703例，占全病例总数的91.52%；

手足口病总发病率为54.05‰；

住院病例39606例，占住院总人数的92.85%；

重症病例1021例，占重症总人数的96.23%；

死亡22人，占死亡总人数的95.65%。

EV71疫苗干预组与非干预组发病率差异有统计学意义。

②干预前后的数据显示：

EV71疫苗干预前后两组0 ~ 4岁儿童的保护率与发病率的比值差异为49.58%。

住院保护率为44.20%；

防护率与提示重症病例数之比为94.81%，

死亡保护率为95.57%。

福建省各地中，干预组与未干预组相比，有以下几点显著变化：

EV71疫苗干预组中，0 ~ 4岁各区、各市手足口病发病率显著降低，两组发病率差异有统计学意义(X2 = 33,934.78, p

>

手足口病防护率在24.77 ~ 60.43%之间波动。与非干预组相比，干预组重症病例数和死亡人数也明显减少。

各区、市对重症和死亡的防护率普遍高于88.65%，如表3所示。

表3.福建省各设区市EV71疫苗干预前后0-4岁人群手足口病发病率和重症病例数的比较

可以看出，接种了EV71疫苗的人群，感染发病率、住院率、重症率和死亡率方面明显更低。

2.疫苗干预前后病原特征的变化

在2014年至2021年监测期间，有24,779例实验室确诊手足口病病例，所有患者均住院治疗，数据如表4所示：

表4.福建省不同人群中手足口病致病性优势菌株在EV71疫苗干预前后的变化

表中可以看出，统计的患儿群体具有以下几点特征：

0 ~ 4岁儿童占92.96%；

男女比例为1.67:1；

在家中生活的儿童占81.15%；

重症和死亡病例占3.12%；

城镇病例占61.68%，

表4中的数据显示，与未干预组相比，干预组EV71病毒感染比例下降68.28%，柯萨奇病毒A16感染比例下降0.86%，其他肠道病毒感染比例上升36.81%。干预前后病毒类型比例差异有统计学意义。

相较疫苗干预前，不同的人群接受疫苗干预后的EV71病毒感染比例发生显著下降：

0-4岁个体下降68.41%，托儿所儿童下降74.32%，重症病例下降86.07%，死亡病例下降100%；

5-9岁人群柯萨奇病毒A16感染比例增加8.15%，重症病例比例增加2.28倍；

其余目标人群层感染比例也有所下降。

但EV71疫苗感染情况的好转还不足以相较疫苗干预前，不同的人群接受疫苗干预后，发生其他肠道病毒感染的比例显著增加，并有如下变化：

5-9岁组增加88.73%，

托儿所儿童增加89.04%，

重症组增加1.44倍。

数据中可以看出，不同人群干预前后病毒类型比例差异同样有统计学意义(p

>

3.疫苗干预前后发病率的变化

监测期间，2014 - 2021年，EV71疫苗干预后手足口病发病率、住院人数、重症病例数和死亡人数均有所下降，见表5。

表5.福建省EV71疫苗干预前后手足口病发病率和重症病例数的趋势

数据显示，手足口病发病率从2014年的39.02‰下降到2021年的11.02‰，下降幅度高达71.7%，具有统计学意义。住院病例数下降68.88%，重症病例数下降95.60%，死亡人数下降至0人。住院病例数、重症病例数和死亡人数下降有统计学意义。见表5。

图1则显示了福建省疫苗干预前后手足口病发病率的季节性趋势和特点。

图1.福建省接种疫苗前后手足口病病例的季节性趋势

(A）手足口病病例数；

(B）由EV71引起的手足口病病例数的比较； 

(C）由CoxA16引起的手足口病病例数的比较；

(D）由其他肠道病毒引起的手足口病病例数的比较。

(1）手足口病的发病率（图A）：

在夏秋两季呈现 "双峰"，但非干预组的 "双峰 "及其宽度均高于干预组。也就是说，非干预组的发病率在第10周继续上升，在第23周达到高峰（ 18231例），然后继续下降，在第29周接近低谷，横跨约4个月，然后形成第二个高峰；

相反，干预组的发病率在第13周开始缓慢上升；第19周后迅速上升，在第 21周达到高峰（8997例），缓慢下降，保持约1个月的平稳期，然后在第26周后继 续下降，达到低谷。两组的第二个高峰开始于第36周，上升率相似。

干预组的发病率在第38周达到高峰（8141例），迅速下降至第41周，然后缓慢拖至约50周；非干预组的发病率在第40周达到高峰（12436例），然后迅速下降，延迟至约51周。

(2）图B、C、D：

第一个高峰：主要与EV71和柯萨奇病毒A16病毒有关，

第二个高峰：主要与秋季的其他肠道病毒有关。

中国疾病预防控制中心在2016年的报告中指出，2008-2015 年，全国共报告约 57 万例 HFMD 实验室诊断病例，占所有报告病例的 4%。实验室诊断病例中，EV71、CV-A16和其他肠道病毒阳性比例分别为 44%、25%和31%；在轻症、重症和死亡等不同严重程度病例中，EV71分别占 40%、74%和 93%。

不同年度 HFMD 病原构成也存在差异：轻症病例中， 2009-2012年及2014 年均以EV71为主（44.5%-61.1%），2013 年和2015年EV71构成比有所下降（分别为 37.4%和 29.7%）。但重症病例和死亡病例中始终以EV71为主。

福建省疾控中心此次呈现的研究数据提示，除EV71病毒外，其他手足口病病原体的致病性变化不大，这与2016年的报告一致。夏季高峰主要与柯萨奇病毒A16和EV71病毒有关。但病毒依然狡猾莫名——EV71疫苗免疫后，柯萨奇病毒A16在手足口病发病机制中居然获得了相对优势(见图C)。

监测中发现，秋季手足口病高峰主要与其他非EV71肠道病毒相关。EV71疫苗免疫后，这些病毒反而获得了致病优势，这也同样值得后续跟进关注。曾有一项对引起手足口病的其他肠道病毒的研究表明，在福建省，柯萨奇病毒A10也是高重症发病率的主要病原体之一，福建分离的柯萨奇病毒A10株与国内其他分离株共进化、共传播，应予以重视。

手足口病是一种由多种病原体引起的传染病，监测手足口病的同时，也能够反映出多种病原体的数据。2017年正式引入福建省的EV71疫苗适用于5岁以下儿童，但受到种种限制，难以设计队列研究。本研究使用大数据进行统计分析和推断，虽然保证了数据精确性，但仍有一定的局限性，后期还需进一步病例对照研究。

2008 - 2017年中国大陆手足口病的空间聚类与演变研究发现，气温、气压、日照、降雨等自然环境对手足口病的流行传播起着重要作用，导致各地报告的手足口病发病率、重症发病率和死亡率的总体空间分布格局截然不同。以往的研究显示，男童、病原体类型(主要为EV71型)、体质等因素均与重症病例相关。因此，未来的研究中应纳入更多的考虑因素，并依次展开深入的研究和讨论。虽然面临重重险阻，但最新研究指出，EV71可考虑纳入国家免疫规划更新的选择（相关阅读：非免疫规划疫苗中，哪些能纳入国家免疫规划体系？最新研究：这些疫苗已经“做好准备”！）。从研发破冰到逐步普及，EV71疫苗或许将会迎接更令人振奋的未来。

参考文献

[1] Zhu F, Xu W, Xia J, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an enterovirus 71 vaccine in China[J]. N Engl J Med, 2014, 370(9): 818-828. 

[2] Hu YM, Wang X, Wang JZ, et al. Immunogenicity, safety, and lot consistency of a novel inactivated enterovirus 71 vaccine in Chinese children aged 6 to 59 months[J]. Clin Vaccine Immunol, 2013, (12): 1805-1811. 

[3] Zhu FC, Meng FY, Li JX, et al. Efficacy, safety, and immunology of an inactivated alum-adjuvant enterovirus 71 vaccine in children in China: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2013, 381(9882): 2024-2032. 

[4] Li R, Liu L, Mo Z, et al. An inactivated enterovirus 71 vaccine in healthy children[J]. N Engl J Med, 2014, 370(9): 829-837.

[5] Li J, Xie F, Lin G, Zhang D. Immune Efficacy of the EV71 Vaccine in Fujian Province, China: A Real-World Analysis of HFMD. Vaccines (Basel). 2023 May 4;11(5):944. doi: 10.3390/vaccines11050944. PMID: 37243049; PMCID: PMC10222025.

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